Det meste av antibiotika som er tilgjengelig på markedet i dag kommer fra 80-tallet, den såkalte gullalderen for antibiotikabehandling. Vi opplever for tiden et enormt misforhold mellom etterspørselen etter nye legemidler og tilbudet av dem. I mellomtiden, ifølge WHO, har post-antibiotika-æraen akkurat begynt. Vi snakker med prof. dr hab. med. Waleria Hryniewicz.
- Hvert år forårsaker infeksjoner med bakterier som er resistente mot antibiotika ca. 700 tusen. verdensomspennende dødsfall
- "Feil og overdreven bruk av antibiotika førte til at prosentandelen av resistente stammer gradvis økte, og fikk en skredkarakter siden slutten av forrige århundre" – sier prof. Waleria Hryniewicz
- Svenske forskere av bakterier av stor betydning ved menneskelige infeksjoner, som Pseudomonas aeruginosa og Salmonella enterica, har nylig oppdaget det såkalte gar-genet, som bestemmer resistens mot en av de nyeste antibiotika – plasomycin
- Ifølge prof. Hryniewicz i Polen er det mest alvorlige problemet innen infeksjonsmedisin NewDelhi-type karbapenemase (NDM) samt KPC og OXA-48
Monika Zieleniewska, Medonet: Det ser ut som om vi kjemper mot bakterier. På den ene siden introduserer vi en ny generasjon antibiotika med et stadig bredere spekter av virkning, og på den andre siden blir flere og flere mikroorganismer resistente mot dem …
Prof. Waleria Hryniewicz: Dessverre er dette løpet vunnet av bakterier, noe som kan bety begynnelsen på en post-antibiotisk æra for medisin. Begrepet ble først brukt i «Report on Antibiotic Resistance» publisert av WHO i 2014. Dokumentet understreker at nå kan selv milde infeksjoner være dødelige og det er ikke en apokalyptisk fantasi, men et ekte bilde.
Bare i EU var det 2015 jobber i 33. dødsfall på grunn av infeksjoner med multiresistente mikroorganismer som ingen effektiv behandling var tilgjengelig for. I Polen er antallet slike tilfeller estimert til rundt 2200. Imidlertid rapporterte American Center for Infection Prevention and Control (CDC) i Atlanta nylig at i USA på grunn av lignende infeksjoner hvert 15. minutt. pasienten dør. Ifølge estimatene til forfatterne av rapporten utarbeidet av teamet til den fremtredende britiske økonomen J. O'Neill, forårsaker antibiotikaresistente infeksjoner hvert år i verden ca. 700 tusen. dødsfall.
- Les også: Antibiotika slutter å virke. Blir det ingen medisiner mot superbugs snart?
Hvordan forklarer forskere antibiotikakrisen?
Rikdommen til denne gruppen narkotika reduserte vår årvåkenhet. I de fleste tilfeller ble resistente stammer isolert ved introduksjon av et nytt antibiotikum, men dette fenomenet var i utgangspunktet marginalt. Men det betydde at mikrobene visste hvordan de skulle forsvare seg. På grunn av feil og overdreven bruk av antibiotika, økte prosentandelen av resistente stammer gradvis, og fikk en skredlignende karakter siden slutten av forrige århundre.. I mellomtiden ble nye antibiotika introdusert sporadisk, så det var et enormt misforhold mellom etterspørselen, altså etterspørselen etter nye legemidler, og tilbudet av dem. Hvis passende tiltak ikke iverksettes umiddelbart, kan globale dødsfall fra antibiotikaresistens stige til så mye som 2050 millioner per år innen 10.
Hvorfor er overforbruk av antibiotika skadelig?
Vi må håndtere dette spørsmålet i minst tre aspekter. Den første er direkte relatert til virkningen av et antibiotikum på mennesker. Husk at alle medikamenter kan forårsake bivirkninger. De kan være milde, f.eks. kvalme, føles verre, men de kan også gi livstruende reaksjoner, som anafylaktisk sjokk, akutt leverskade eller hjerteproblemer.
Antibiotikumet forstyrrer dessuten vår naturlige bakterieflora, som ved å ivareta den biologiske balansen forhindrer overdreven multiplikasjon av skadelige mikroorganismer (f.eks. Clostridioides difficile, sopp), inkludert de som er resistente mot antibiotika.
Den tredje negative effekten av å ta antibiotika er generering av resistens blant vår såkalte normale, vennlige flora som kan overføre den til bakterier som er i stand til å forårsake alvorlige infeksjoner. Vi vet at pneumokokkresistens mot penicillin – en viktig årsak til menneskelige infeksjoner – kom fra orale streptokokker, som er felles for oss alle uten å skade oss. På den annen side utgjør infeksjon med resistent pneumokokksykdom et alvorlig terapeutisk og epidemiologisk problem. Det er mange eksempler på interspesifikk overføring av resistensgener, og jo mer antibiotika vi bruker, desto mer effektiv er denne prosessen.
- Les også: Vanlig brukte antibiotika kan forårsake hjerteproblemer
Hvordan utvikler bakterier resistens mot vanlig brukte antibiotika, og hvor stor trussel utgjør dette for oss?
Mekanismene for antibiotikaresistens i naturen har eksistert i århundrer, selv før de ble oppdaget for medisin. Mikroorganismer som produserer antibiotika må forsvare seg mot effektene, og for ikke å dø av sitt eget produkt har de resistensgener. Dessuten er de i stand til å bruke eksisterende fysiologiske mekanismer for å bekjempe antibiotika: å skape nye strukturer som muliggjør overlevelse, og også å sette i gang alternative biokjemiske veier hvis stoffet er naturlig blokkert.
De aktiverer ulike forsvarsstrategier, f.eks. pumper antibiotikaen ut, stopper den fra å komme inn i cellen, eller deaktiverer den med forskjellige modifiserende eller hydrolyserende enzymer. Et utmerket eksempel er de svært utbredte beta-laktamasene som hydrolyserer de viktigste gruppene av antibiotika, som penicilliner, cefalosporiner eller karbapenemer.
Det er bevist at hastigheten på fremveksten og spredningen av resistente bakterier avhenger av nivået og mønsteret for antibiotikaforbruk. I land med restriktiv antibiotikapolitikk holdes resistens på et lavt nivå. Denne gruppen inkluderer for eksempel de skandinaviske landene.
Hva betyr begrepet "superbugs"?
Bakterier er multi-antibiotikaresistente, det vil si at de ikke er mottakelige for førstelinje- eller til og med andrelinjemedikamenter, dvs. de mest effektive og sikreste, ofte resistente mot alle tilgjengelige legemidler. Begrepet ble opprinnelig brukt på meticillin- og vankomycin-ufølsomme multibiotika-resistente stammer av Staphylococcus aureus. For tiden brukes det til å beskrive stammer av forskjellige arter som viser multi-antibiotikaresistens.
Og alarmpatogenene?
Alarmpatogenene er superbugs, og antallet øker stadig. Å oppdage dem hos en pasient bør utløse en alarm og iverksette spesielt restriktive tiltak som vil forhindre videre spredning. Varslede patogener utgjør en av de største medisinske utfordringene i dagDette skyldes både betydelige begrensninger av terapeutiske muligheter og økte epidemiske egenskaper.
Pålitelig mikrobiologisk diagnostikk, velfungerende smittevernteam og epidemiologiske tjenester spiller en stor rolle i å begrense spredningen av disse stammene. For tre år siden delte WHO, basert på en analyse av antibiotikaresistens i medlemslandene, multiresistente bakteriearter i tre grupper avhengig av hvor haster det er å introdusere nye effektive antibiotika.
Den kritisk viktige gruppen inkluderer tarmstikker, som Klebsiella pneumoniae og Escherichia coli, og Acinetobacter baumannii og Pseudomonas aeruginosa, som i økende grad er resistente mot siste utveismedisiner. Det er også en mycobacterium tuberculosis som er resistent mot rifampicin. De neste to gruppene inkluderte blant annet multiresistente stafylokokker, Helicobacter pylori, gonokokker, samt Salmonella spp. og pneumokokker.
Informasjonen som bakteriene som er ansvarlige for infeksjoner utenfor sykehuset er på denne listen. Den brede antibiotikaresistensen blant disse patogenene kan bety at infiserte pasienter bør henvises til sykehusbehandling. Men selv i medisinske institusjoner er valget av effektiv terapi begrenset. Amerikanerne inkluderte gonokokker i den første gruppen, ikke bare på grunn av deres multiresistens, men også på grunn av deres ekstremt effektive spredningsvei. Så, skal vi snart behandle gonoré på sykehuset?
- Les også: Alvorlige seksuelt overførbare sykdommer
Svenske forskere har oppdaget bakterier i India som inneholder et antibiotikaresistensgen, den såkalte gen gar. Hva er det og hvordan kan vi bruke denne kunnskapen?
Påvisningen av et nytt gar-gen er assosiert med utviklingen av den såkalte miljømetagenomikken, altså studiet av alt DNA hentet fra naturlige miljøer, som også lar oss identifisere mikroorganismer som vi ikke kan dyrke i et laboratorium. Oppdagelsen av gar-genet er svært urovekkende fordi det bestemmer resistens mot en av de nyeste antibiotika - plazomycin – registrert i fjor.
Det ble satt store forhåpninger til det fordi det var svært aktivt mot bakteriestammer som er resistente mot de eldre medikamentene i denne gruppen (gentamicin og amikacin). En annen dårlig nyhet er at dette genet er lokalisert på et mobilt genetisk element kalt et integron og kan spre seg horisontalt, og derfor svært effektivt, mellom forskjellige bakteriearter selv i nærvær av plasomycin.
Gar-genet har blitt isolert fra bakterier av stor betydning ved menneskelige infeksjoner, som Pseudomonas aeruginosa og Salmonella enterica. Forskning i India gjaldt materiale samlet fra bunnen av en elv som kloakk ble sluppet ut til. De viste den utbredte spredningen av resistensgener i miljøet gjennom uansvarlige menneskelige aktiviteter. Derfor vurderer en rekke land allerede å desinfisere avløpsvann før det slippes ut i miljøet. Svenske forskere understreker også viktigheten av å oppdage resistensgener i miljøet i den innledende fasen av introduksjonen av ethvert nytt antibiotikum, og allerede før de erverves av mikroorganismer.
- Les mer: Forskere fra Gøteborgs universitet la merke til at et tidligere ukjent gen for antibiotikaresistens har spredt seg
Det ser ut til at vi – som i tilfellet med virus – bør være forsiktige med å bryte økologiske barrierer og interkontinental turisme.
Ikke bare turisme, men også ulike naturkatastrofer som jordskjelv, tsunamier og kriger. Når det gjelder å bryte den økologiske barrieren med bakterier, er et godt eksempel den raske økningen i forekomsten av Acinetobacter baumannii i vår klimasone.
Det har å gjøre med den første gulfkrigen, hvorfra den ble brakt til Europa og USA mest sannsynlig av hjemvendte soldater. Han fant utmerkede levekår der, spesielt i sammenheng med global oppvarming. Det er en miljømessig mikroorganisme, og er derfor utstyrt med mange forskjellige mekanismer som gjør den i stand til å overleve og formere seg. Disse er for eksempel resistens mot antibiotika, mot salter, inkludert tungmetaller, og mot overlevelse under forhold med høy luftfuktighet. Acinetobacter baumannii er et av de mest alvorlige problemene med sykehusinfeksjoner i verden i dag.
Jeg vil imidlertid være spesielt oppmerksom på epidemien, eller snarere en pandemi, som ofte unnslipper vår oppmerksomhet. Det er spredning av multiresistente bakteriestammer samt horisontal spredning av resistensdeterminanter (gener). Resistens oppstår gjennom mutasjoner i kromosomalt DNA, men er også ervervet takket være horisontal overføring av resistensgener, f.eks. på transposoner og konjugasjonsplasmider, og erverv av resistens som et resultat av genetisk transformasjon. Det er spesielt effektivt i miljøer hvor antibiotika er mye brukt og misbrukt.
Når det gjelder turismens og lange reisers bidrag til spredningen av resistens, er det mest spektakulære spredningen av stammer av tarmstaver som produserer karbapenemaser som er i stand til å hydrolysere alle betalaktamantibiotika, inkludert karbapenemer, en gruppe medikamenter som er spesielt viktige i behandlingen av alvorlige infeksjoner.
I Polen er den vanligste karbapenemase av NewDelhi-typen (NDM), samt KPC og OXA-48. De ble trolig hentet til oss fra henholdsvis India, USA og Nord-Afrika. Disse stammene har også gener for resistens mot en rekke andre antibiotika, som i betydelig grad begrenser de terapeutiske alternativene, og klassifiserer dem som alarmpatogener. Dette er absolutt det mest alvorlige problemet innen infeksjonsmedisin i Polen, og antallet tilfeller av infeksjoner og bærere bekreftet av det nasjonale referansesenteret for antimikrobiell mottakelighet har allerede oversteget 10.
- Les mer: I Polen går det et snøskred av mennesker som er smittet med den dødelige New Delhi-bakterien. De fleste antibiotika virker ikke for henne
I følge medisinsk litteratur blir ikke over halvparten av pasientene reddet i blodinfeksjoner forårsaket av tarmbacillene som produserer karbapenemaser. Selv om nye antibiotika aktive mot karbapenemase-produserende stammer har blitt introdusert, har vi fortsatt ingen antibiotika som er effektive i behandlingen av NDM.
Det er publisert flere studier som viser det fordøyelseskanalen vår blir lett kolonisert med lokale mikroorganismer under interkontinentale reiser. Hvis det er vanlig med resistente bakterier der, importerer vi dem til der vi bor og de blir hos oss i flere uker. I tillegg, når vi tar antibiotika som er resistente mot dem, er det en økt risiko for spredning.
Mange av resistensgenene identifisert i bakteriene som er ansvarlige for menneskelige infeksjoner er avledet fra miljømessige og zoonotiske mikroorganismer. Således er det nylig beskrevet en pandemi av et plasmid som bærer colistinresistensgenet (mcr-1), som har spredt seg i Enterobacterales-stammer på fem kontinenter i løpet av ett år. Det ble opprinnelig isolert fra griser i Kina, deretter i fjærfe og matvarer.
I det siste har det vært mye snakk om halicin, et antibiotikum oppfunnet av kunstig intelligens. Erstatter datamaskiner effektivt mennesker i utviklingen av nye medisiner?
Å søke etter medisiner med de forventede egenskapene ved hjelp av kunstig intelligens virker ikke bare interessant, men også veldig ønskelig. Kanskje dette ville gi deg en sjanse til å få de ideelle stoffene? Antibiotika som ingen mikroorganismer kan motstå? Ved hjelp av de opprettede datamodellene er det mulig å teste millioner av kjemiske forbindelser på kort tid og velge de mest lovende når det gjelder antibakteriell aktivitet.
Akkurat en slik "oppdaget" det nye antibiotikumet er halicin, som skylder navnet sitt til HAL 9000-datamaskinen fra filmen "2001: A Space Odyssey". Studier av dens in vitro-aktivitet mot den multiresistente Acinetobacter baumannii-stammen er optimistiske, men den virker ikke mot Pseudomonas aeruginosa – et annet viktig sykehuspatogen. Vi observerer flere og flere forslag til potensielle medisiner oppnådd ved metoden ovenfor, som gjør det mulig å forkorte den første fasen av utviklingen deres. Dessverre er det fortsatt dyre- og menneskestudier som skal utføres for å fastslå sikkerheten og effekten av de nye medisinene under reelle infeksjonsforhold.
- Les også: Det er lett å få sykdommen ... på et sykehus. Hva kan du bli smittet?
Vil vi derfor overlate oppgaven med å lage nye antibiotika til riktig programmerte datamaskiner i fremtiden?
Dette skjer allerede delvis. Vi har enorme biblioteker av forskjellige forbindelser med kjente egenskaper og virkningsmekanismer. Vi vet hvilken konsentrasjon, avhengig av dosen, de når i vevene. Vi kjenner deres kjemiske, fysiske og biologiske egenskaper, inkludert toksisitet. Når det gjelder antimikrobielle legemidler, må vi bestrebe oss på å grundig forstå de biologiske egenskapene til mikroorganismen som vi ønsker å utvikle et effektivt medikament for. Vi trenger å vite mekanismen for å forårsake lesjoner og virulensfaktorer.
For eksempel, hvis et toksin er ansvarlig for symptomene dine, bør stoffet undertrykke produksjonen. Når det gjelder multi-antibiotika-resistente bakterier, er det nødvendig å lære om mekanismene for resistens, og hvis de er et resultat av produksjonen av et enzym som hydrolyserer antibiotikumet, ser vi etter dets hemmere. Når en reseptorendring skaper motstandsmekanismen, må vi finne en som vil ha en affinitet for den.
Kanskje vi også bør utvikle teknologier for utforming av "skreddersydde" antibiotika, skreddersydd til behovene til spesifikke mennesker eller til spesifikke bakteriestammer?
Det ville vært flott, men ... for øyeblikket, i den første fasen av behandling av en infeksjon, vet vi vanligvis ikke den etiologiske faktoren (som forårsaker sykdommen), så vi starter behandlingen med et medikament med et bredt spekter av virkning. En bakterieart er vanligvis ansvarlig for mange sykdommer som forekommer i forskjellige vev i forskjellige systemer. La oss ta som eksempel den gylne stafylokokken, som forårsaker blant annet hudinfeksjoner, lungebetennelse, sepsis. Men pyogene streptokokker og Escherichia coli er også ansvarlige for de samme infeksjonene.
Først etter å ha mottatt kulturresultatet fra det mikrobiologiske laboratoriet, som vil fortelle ikke bare hvilken mikroorganisme som forårsaket infeksjonen, men også hvordan dens medikamentfølsomhet ser ut, lar deg velge et antibiotikum som er "skreddersydd" til dine behov. Legg også merke til det en infeksjon forårsaket av samme patogen andre steder i kroppen vår kan kreve en annen medisinfordi effektiviteten av terapien avhenger av dens konsentrasjon på infeksjonsstedet og, selvfølgelig, følsomheten til den etiologiske faktoren. Vi trenger akutt nye antibiotika, både bredspektret, når den etiologiske faktoren er ukjent (empirisk terapi) og smal, når vi allerede har et mikrobiologisk prøvesvar (målrettet terapi).
Hva med forskning på personaliserte probiotika som vil beskytte mikrobiomet vårt tilstrekkelig?
Så langt har vi ikke vært i stand til å konstruere probiotika med de ønskede egenskapene, vi vet fortsatt for lite om mikrobiomet vårt og dets image i helse og sykdom. Det er ekstremt mangfoldig, komplisert, og metodene for klassisk avl tillater oss ikke å forstå det fullt ut. Jeg håper at de stadig oftere utførte metagenomiske studiene av mage-tarmkanalen vil gi viktig informasjon som vil gi mulighet for målrettede avhjelpende intervensjoner innenfor mikrobiomet.
Kanskje du også må tenke på andre behandlingsmuligheter for bakterielle infeksjoner som eliminerer antibiotika?
Vi må huske at den moderne definisjonen av et antibiotikum er forskjellig fra den opprinnelige, altså bare produktet av mikrobiell metabolisme. For å gjøre det enklere, Vi anser for tiden antibiotika for å være alle antibakterielle legemidler, inkludert syntetiske, som linezolid eller fluorokinoloner. Vi ser etter de antibakterielle egenskapene til legemidler som brukes ved andre sykdommer. Spørsmålet oppstår imidlertid: bør du gi opp deres tilbud i de opprinnelige indikasjonene? Hvis ikke, vil vi sannsynligvis generere motstand mot dem raskt.
Det har vært mange diskusjoner og forskningsutprøvinger om en annen tilnærming til infeksjonsbekjempelse enn tidligere. Den mest effektive måten er selvfølgelig å utvikle vaksiner. Men med et så stort utvalg av mikrober er dette ikke mulig på grunn av begrensningene i vår kunnskap om patogene mekanismer, samt av tekniske og kostnadseffektive årsaker. Vi streber etter å redusere deres patogenisitet, for eksempel ved å begrense produksjonen av toksiner og enzymer som er viktige i patogenesen av infeksjon eller ved å frata dem muligheten for vevskolonisering, som vanligvis er det første stadiet av infeksjon. Vi vil at de skal leve fredelig sammen med oss.
____________________
Prof. dr hab. med. Waleria Hryniewicz er spesialist innen medisinsk mikrobiologi. Hun ledet avdelingen for epidemiologi og klinisk mikrobiologi ved National Medicines Institute. Hun er styreleder for National Antibiotic Protection Program, og frem til 2018 var hun nasjonal konsulent innen medisinsk mikrobiologi.
Redaksjonen anbefaler:
- Menneskeheten har gjort seg fortjent til koronaviruspandemien alene – et intervju med prof. Waleria Hryniewicz
- Kreft i hver familie. Intervju med prof. Szczylik
- Mann hos legen. Intervju med Dr. Ewa Kempisty-Jeznach, MD